近期，来自牛津大学韦瑟尔分子医学研究所的研究人员揭示了乳腺癌1号基因（BRCA1）被招募到DNA双链断裂（DSB）位点的具体分子机制，发现BRCA1相关环指蛋白（BARD1）通过识别H2A第15位赖氨酸泛素化来直接进行同源重组，破解了一个长期悬而未决的难题。该论文发表在《Nature》上，题为：BARD1 reads H2A lysine 15 ubiquitination to direct homologous recombination。
泛素连接酶环指蛋白168（RNF168）通过招募BRCA1和P53结合蛋白1（53BP1）到DNA双链断裂处使蛋白质泛素化。BRCA1和53BP1分别介导了同源末端重组和非同源末端重组DSB修复途径。53BP1直接与第15位赖氨酸泛素化的组蛋白H2A（H2AK15ub）结合进行非同源末端连接。泛素化该过程需要RNF168进行修饰，而RNF168如何促进BRCA1的招募并行使功能仍不清楚。研究人员在BARD1中发现了一个串联的BRCT结构域相关的泛素依赖性招募保守序列（BUDR），通过与H2AK15ub结合，将BRCA1招募到DSB。破坏BARD1的BUDR会损害同源重组，使细胞对PARP抑制剂和顺铂的敏感性降低。进一步的研究表明，BARD1通过多价相互作用结合核小体：相邻的BUDR和连接蛋白重复结构域分别与H2AK15ub和组蛋白H4未甲基化的第20位赖氨酸结合，为复制的染色质中DNA损伤提供高亲和力识别，促进BRCA1-BARD1复合物的同源重组活动。删除RNF168或53BP1后，BARD1染色质结合的活性可以完全缓解。
总之，这些结果表明，通过感知DNA损伤依赖性和复制后组蛋白翻译后修饰状态，BRCA1-BARD1复合物促进同源重组，协调抑制了53BP1介导的非同源末端重组，为DSB修复通路的选择建立了简单的调控模式。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03776-w
注：此研究成果摘自《Nature》杂志，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。
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