造血干细胞只有找到自己的“家”，才能发挥功能。而他们仿佛携带了导航仪，总能找到自己的“家”。基于其归巢能力的造血干细胞移植被广泛应用于血液、免疫和肿瘤等重大疾病的治疗，然而归巢在体内如何发生作用一直不为人所知。解放日报·上观新闻记者获悉，中国科学院上海营养与健康研究院潘巍峻研究员带领团队，在国际上首次通过高清晰成像解析了造血干细胞在生物体内归巢的完整动态过程，研究成果于北京时间2018年11月20日凌晨在国际知名学术期刊《自然》在线发表。
潘巍峻研究员及其核心研究团队（后排从左向右为此项研究成果的共同第一作者李美、李丹彤、薛文志）
这项由中国科学家独立完成的原创性科学发现，突破了现有理论及研究体系，不仅回答了“体内的造血干细胞归巢如何发生”这一世界造血干细胞研究领域的重大科学问题，而且发现了对于造血干细胞的归巢起关键引导作用的“先导细胞”，为提高造血干细胞移植效率的转化研究提出了新的理论基础。
科学界对于体内造血干细胞如何归巢知之甚少
我们先来了解一下造血干细胞。人体的血液中包含红细胞、白细胞、血小板等各个类型的细胞，它们形态各异各司其职，但却有着共同的来源——造血干细胞。造血干细胞具有自我更新能力，能分化成各类细胞，因此被广泛应用于血液、免疫和肿瘤等疾病的治疗中。
孟母三迁，择邻而居。造血干细胞被移植到了新环境中，同样受着周围细胞微环境的影响，它在血液循环中游走并寻找最适宜微环境的过程被称为“归巢”。它的“家”究竟长什么样子？在哪里？造血干细胞如何认识回“家”的路？
“这其中的难点在于，造血干细胞归巢是一个相当长时间跨度的生命过程，已有的生物学研究系统无法做到在宏观和微观水平同时解析该过程。” 中国科学院院士、中国科学院上海生命科学研究院院长李林说。尽管归巢作为描述细胞行为的一个基本概念被提出已超过半个世纪，但由于该生命过程的时空跨度非常大，人们对于归巢在体内生理情况下究竟如何发生等一系列关键科学原理知之甚少，严重制约了临床造血干细胞移植等相关技术的发展。
高分辨率长时程活体成像助力科研人员揭示归巢全过程
为攻克这一难题，潘巍峻研究员带领团队历时6年，在优化活体成像技术的基础上，在国际上率先采用可变色荧光蛋白建立了造血干细胞标记系统，从宏观到微观，生动地呈现了新生造血干细胞归巢的全过程。
“我们把斑马鱼尾部造血组织中每个造血干细胞停留的时间和空间全部解析了出来。”潘巍峻告诉解放日报·上观新闻记者。由于斑马鱼也是脊椎动物，其神经系统、心脏、肾脏和主要造血组织都和人类十分相似，且胚胎全身透明便于观察，该团队搭建了斑马鱼活体成像平台。经过统计分析和反算推演，研究人员解析了造血干细胞归巢的时空规律，发现造血干细胞归巢停留具有“热点区域”，并首次揭示了体内造血干细胞归巢微环境的独特微血管结构。“造血干细胞从诞生的那一刻就具有归巢能力，而且归巢之后也很活跃，忙着分化增殖，顾不上在‘家’休息。”
造血干细胞归巢停留“热点区域”的三维重构模型（红色代表造血干细胞，蓝色代表动脉，绿色代表静脉。）
在研究过程中，研究人员还意外地发现了一种全新的微环境细胞，并将其命名为“先导细胞”。屈原在《楚辞·远游》里有“召丰隆使先导兮，问大微之所居”的语句，意指在前引路。这类细胞是一种之前未被定义过的巨噬细胞新亚型，存在于归巢“热点区域”附近，它们可以识别造血干细胞并将其引入特定的血管结构中，从而实现造血干细胞的归巢。“这就像去兰心大戏院看戏，先要买票，如果去晚了，查票员会先验票，打着电筒引导你到了座位后再离开。先导细胞就像这个查票员。”潘巍峻给解放日报·上观新闻记者打了一个比方。
“先导细胞”引导造血干细胞进入血管微环境的原理图（紫色细胞为“先导细胞”，VC指示静脉微血管,绿色代表血管）
国外实验室也一直在探寻归巢这一重大科学问题，为何我们会领先一步？“可能是视野不同，他们只在局部观察，而不知整体的细胞行为。”
复旦大学附属华山医院血液科陈彤主任评价说，这一研究成果为临床提高造血干细胞归巢效率，降低移植失败风险提供了新的理论基础，具有潜在的临床应用价值。（作者：黄海华）
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