中科院院士、厦门大学生命科学学院教授林圣彩团队和邓贤明教授团队合作，通过“钓鱼竿”式的化学探针，找到药物二甲双胍的分子靶点，即二甲双胍发挥其神奇作用的蛋白——PEN2（γ-secretase的亚基），并搞清了它工作的具体方式。这一历时7年的研究成果，于24日发表在国际顶级学术刊物《Nature（自然）》杂志上。
这一重要发现，有助于解释二甲双胍的“健康密码”如何发挥功效——和人们俗称“七分饱”的卡路里限制的手段类似，两者走的是同一条线路。同时，这项研究还能为二甲双胍替代药品的筛选提供潜在的靶点，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。
二甲双胍：治疗糖尿病的一线药物
糖尿病人对二甲双胍不陌生，这是治疗二型糖尿病的一线药物，具有便宜、降糖效果好且副作用小等优点。它是一种植物源药物，源自于紫丁香，上世纪前半叶问世后，它很快成为治疗糖尿病的主要药物之一。
近年来，各国研究发现二甲双胍的功效不止于降糖，除了有助于降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，它甚至有潜在的抵抗由糖尿病引起的多种癌症的效果。
对于健康人群，二甲双胍则可能具有抵抗衰老、延长寿命的作用。因此，它经常和卡路里限制一起，被列为人类未来通向健康长寿之路的重要手段之一。
在国外，数个大规模的探索二甲双胍对人类寿命影响的长期临床试验已经展开，目的就是要找到它的“健康密码”，造福子孙后代。
所谓“健康密码”，就是二甲双胍的分子靶点。此前，科学界一直没有弄清它的药效从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“举一反三”，借助这些原理设计相应策略来更好地行使这些功能，这极大地限制了人们对二甲双胍的理解和应用。
更何况，二甲双胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝脏、肠道等少数组织，对于脂肪组织则无可奈何。因此，如果能设计出专一性靶向脂肪组织里的二甲双胍靶点的药物，突破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。
此次宣布的研究成果，正是被认为在二甲双胍的分子靶点研究方面取得突破。
从2000多种可能中“钓”出“密码”
厦大生命科学学院林圣彩院士团队长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研究，2014年起团队对二甲双胍产生了兴趣。经过探索，该团队在2016年于学术期刊Cell metabolism上报道了二甲双胍通过“溶酶体途径”的通路，激活蛋白质激酶AMPK的初步结论。AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。
在此基础上，又经过了几年探索，林圣彩院士团队最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，并理清了其导向溶酶体通路，激活AMPK的具体方式。
而此次找到二甲双胍的分子靶点的背后，是团队多年的辛勤工作、努力与执着。
林圣彩院士团队首先通过与厦大生科院邓贤明团队合作，后者通过一系列摸索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。
林圣彩团队向记者解释说：“简单地说，这个探针的工作原理就像钓鱼一样，前端的‘鱼钩’是二甲双胍分子，后端的‘钓竿’则是一个名为生物素的标签。当前端的‘鱼钩’碰到了它所结合的蛋白即靶点以后，就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起‘钓’上来，再通过质谱等手段分析，找出二甲双胍结合的靶点。”
通过此法，研究团队从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍可以独立地通过溶酶体途径激活AMPK，团队又从中筛选出317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。
鉴于这些蛋白又很可能有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，团队于是逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互作用，又从中筛选到113种真正能直接结合二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低验证这些蛋白，最终才找到了二甲双胍的靶点——一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。
“目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说是很不成熟的领域。”林圣彩教授向记者透露，要从2000多个潜在靶点中找到一个真正的靶点，目前并没有任何手段加以避免“假阳性”靶点，此次团队唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选，而这需要的是对科学研究的热爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。
勾画神奇路线图 揭示长寿之因
林圣彩团队后续的实验进一步表明，PEN2就是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的前提。实验中，敲除了PEN2，二甲双胍便不能再激活AMPK，它对于降低脂肪肝、缓解高血糖进而延长寿命等诸多效果也就都不存在了。
“实验结果充分说明，PEN2就是二甲双胍的靶点。”林圣彩团队说。
相关研究领域的业内人士认为，这一发现无疑加深了人们对二甲双胍具备“健康密码”的理解——它首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，从而揭示二甲双胍能助推长寿的原因，类似于传统认知中“七分饱”的养生策略。
而且，这项研究还为二甲双胍替代药品的筛选提供了潜在的靶点——目前二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，人们希望借助这一原理，在未来研发出它的替代药品，作用于更多组织，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效。
此次发表在《自然》上的论文的共同第一作者为厦大生科院博士生马腾、田潇和张保锭，林圣彩教授、张宸崧教授、邓贤明教授为共同通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、福建省自然科学基金等的支持。
（福建日报2月28日06版 记者 李珂 通讯员 彭永莹）
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