证券时报记者 陈丽湘
日前，百济神州的泽布替尼全球临床三期“头对头”研究达到无进展生存期(PFS)优效性的消息，在医药行业引起了不小的轰动。这是我国首个在美获批的自主研发抗癌新药，此次在“单挑”国际一线治疗药物的全球临床试验中取得“完胜”，给一众计划出海的创新药带来暖意。
经过近十年的发展以及医药改革的持续推进、资本市场的支持，我国医药产业已经开始在全球市场崭露头角，药企研发创新能力不断提升，国产创新药IND(新药临床研究审批)申报数量不断攀升。越来越多的本土药企不再局限于国内市场，而是积极参与全球竞争，尝试将自主研发的创新药“走出去”。
多位业内人士对证券时报记者表示，随着政策持续加码、医药研发新技术的迭代升级、全球商业化格局的演变，国际化是本土头部药企的必由之路，而当下正好是推进创新药出海的好时机。不过，国产创新药要成功出海并非易事，所需成本高昂、可参考的成功经验不多，需要熟悉海外上市的规则和要求、尽早确立清晰的全球研发策略、时刻关注全球同类药物的研发进展、选择合适的出海模式才能脱颖而出。
势不可挡
过去几年，得益于医药政策改革、药审改革的稳步推进以及药品注册管理办法修订等一系列政策出台，解决了医药行业创新能力不足、评审进度缓慢等历史遗留问题。再加上科创板和注册制的推出、资本市场对创新药企的支持，强力助推了药企创新转型。
近两年，国产创新药的研发陆续进入收获期。数据显示，创新药IND申报数量逐年攀升，在肿瘤领域，自2019年起，国产创新药开展的核心临床数量已经超过美国，并于2020年达到123项。值得注意的是，首次 IND申请的数量急剧增加，2010年~2020年，一共有1636种创新药首次提交IND申请，其中 86%的申请来自689家中国本土公司。2021年，国产化药和国产生物药的申报数量均突破200例，创下历史新高。
这一系列数字，说明了国内创新药研发产业的迅猛发展，为出海提供了大量候选药物。同时，为了应对医保控费趋严等政策带来的行业“内卷”，头部药企开始大胆“走出去”，积极参与国际竞争，国产创新药出海迎来黄金期。
有数据显示，今年以来，已经有超过50家中国创新药企正在紧锣密鼓地推进“出海”业务。易凯资本相关报告显示，据不完全统计，2017年以来，我国每年都有6~8个创新药产品向FDA(美国食品药品监督管理局)递交药品上市申请；2021年国内药企License-out(某项技术或专利对外许可)成交总金额达到了133亿美元。
“从短期来看，创新药的出海并不存在时机这么一说，因为FDA的评审标准大部分时间都是不变的，任何时候只要有符合标准的药物就可以考虑出海。但长期从整个医药行业的技术迭代和商业化竞争格局等方面来看，创新药是有最佳出海时机的。”资深医药行业投资人张飞(化名)对记者分析。
技术层面，目前全球范围内的新药正在经历一场新的技术变革，给我国创新药弯道超车带来了机会：以PD-1为代表的大分子单抗药物研发已经趋于饱和，竞争日益激烈，双抗甚至三抗药物研发的产生也反映出了行业竞争的加剧，此类药物出海将面临高昂的临床费用和更加严苛的审核。目前，创新药的研发已经进入基因与细胞疗法时代，核酸递质的制备技术提升以及异体细胞免疫技术的发展成熟将强力助推整个行业的发展，也为中国创新药企业提供了良好的出海契机。
商业化竞争格局方面，出海时机需放眼全球。例如，在PD-1药物中，K药有先发优势和技术优势，但仍留下了后来者追赶甚至反超的空间；而第一三共的ADC药物DS-8201在乳腺癌等适应症上的显著疗效，则大大增加了后来者追赶的成本，并直接导致其他药物多个临床二、三期研发的中止。因此，整个行业的竞争格局和海外企业在研药物的进展，也为中国药企在选择创新药出海时机时提供了方向。
自主出海屡获突破
目前国产创新药出海主要有两种模式——自主出海和License-out。前者出海的核心在于解决“未满足的临床需求”，成功者寥寥，但一旦成功则能为企业带来丰厚的回报；后者的合作模式能更有效加快药物上市，成为更多药企的选择。
自主出海是创新药企的一大难题，需要坚实的技术积累和雄厚的资金支持。张飞称，创新药想要在欧美国家上市并不容易，最大的困难是临床试验环节，考验药企的资金实力和临床试验方案设计能力。“如果这个药是有竞争对手的话，那就需要跟这个已经上市的竞争对手做对比实验，需要去买竞争对手的药。普遍来说，新药在美国做临床试验，一个病人的费用往往都是二三十万美元起步的。”张飞说。
不可否认的是，无论在研发投入、产出效率还是经营利润等方面，目前本土药企与欧美药企巨头相比仍存在不小的差距，不能盲目国际化。新药出海对药企的综合实力要求非常严格，甚至连和黄医药的索凡替尼、信达生物的信迪利单抗等上市公司的明星产品都还在吃力“闯关”，中国创新药“出海”之路道阻且长，成功者屈指可数。
尽管如此，仍有不少头部药企选择挑战自主出海，包括百济神州、康弘药业、万春药业、开拓药业、信达生物、君实生物、和黄医药、亿帆医药等。但过去几年，创新药自主出海“闯关”并不顺利，普遍受阻的原因包括缺少代表美国患者人群的国际多中心临床试验数据、新冠肺炎疫情导致现场核查或海外试验受阻、受试者疗效不及预期等等。
百济神州的核心自研产品BTK抑制剂百悦泽(泽布替尼)是首个成功自主出海的创新药，从2012年立项到2019年获得美国FDA批准，总共历时超过七年，实现了本土新药出海“零的突破”，是目前为止为数不多的国内创新药成功自主出海的案例之一。2021年，泽布替尼在美国市场实现7亿元的销售额。而2022年仅上半年，其在美国的销售额达到10.15亿元，相较去年同期增长504.5%。
此次在全球3期头对头ALPINE试验的终期分析中，泽布替尼对比亿珂(伊布替尼)达到PFS的优效性结果，由此成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中，“头对头”对比伊布替尼，在PFS方面达到优效性的BTK抑制剂。西南证券研究报告表示，泽布替尼的成功，差异化产品、雄厚的资本和强大的海外团队是硬性条件。
君实生物是最早在美国建立实验室的中国创新药企之一。2021年，君实生物有近10款创新药物的临床试验申请获得批准，其中3款为中美双报。截至目前，已有7款药物获得美国FDA的临床试验批准。其中，特瑞普利单抗注射液(拓益)是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，至今已在全球(包括中国、美国、东南亚及欧洲等地)开展了覆盖超过15个适应症的30多项由公司发起的临床研究。
“自从中国加入ICH以后，国内药企的临床研究、药物开发的整体水平都上了一个台阶，接近西方国家。大家同在一个审评体系、质量标准下进行药物开发，不论是早期的临床前数据还是临床研究数据都可以被ICH成员(也就是全球大部分国家)所接受。”君实生物相关负责人对记者表示，“在这个背景下，对药企来说，‘走出去’其实就是一种资源上的整合再利用，是理所应当的选择。”
License-out成主流
License-out模式，是指企业进行药物早期研发，然后将项目授权给其他药企做后期临床研发和上市销售、按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成。相比自主研发出海，国内License out交易趋于火热。这是因为，药企通过License out与海外药企合作，既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场。
“现在大家普遍的做法是先在国内进行前期的研究和一期临床，然后把报告拿到全球性的学术会议上去宣讲，寻求资金、技术的支持，推进新药的临床进程。”张飞分析，现在国内能有技术研发新药、又有大资金支持一个新药出海进行临床试验的企业并不多，大多数的出海路径是寻求合作，“因为自己在海外做完临床三期然后申请上市的话需要花费巨资，往往难度很大。如果采用传奇生物的模式，与跨国药企合作研发、共享收益，是一条更加可行的道路”。
传奇生物是港股上市公司金斯瑞生物科技的子公司。2017年，传奇生物宣布与Janssen(杨森公司)达成合作协议，共同开发、生产及商业化推广靶向BCMA的CAR-T疗法LCAR-B38M，该药已于今年2月份正式获美国FDA批准上市，成为国内首个成功出海的细胞治疗创新药产品。今年6月，传奇生物披露的一季度显示，其当期获得的里程碑收入已经达到4080万美元。
近两年，License-out交易数量呈现爆发式增长，交易金额明显上涨，近两年已有多笔交易突破20亿美元，例如百济神州和诺华关于替雷利珠单抗的22亿美元大额交易、荣昌生物ADC药物与西雅图基因的24亿美元授权等。据统计，2017年以来，License out交易逐渐火热，截至今年5月份，国内相关交易项目达149个。从靶点分布情况来看，PD-1是最火爆的靶点，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等热门靶点。
越来越多的本土创新药企加入该队伍。据不完全统计，已有27家药企通过License out挺进海外市场，其中绿叶制药完成10笔交易，主要是利斯的明透皮贴剂在全球多国的商业化授权。复宏汉霖、百奥泰、信达生物分别完成8项、7项和5项授权，生物类似药商业化授权进展迅速。恒瑞医药、百济神州等凭借丰富的管线和创新的靶点，倾向于研发端的合作，以推进产品的海外布局。西南证券研报指出，整体来看，License out逐渐步入深水区，由早期的商业化授权到研发、商业化深度融合，全面加速国产创新药登上国际舞台。
成功License out为药企带来了可观的回报。例如，去年君实生物与中科院微生物所、礼来制药合作的埃特司韦单抗(JS016)，是我国最早参与全球抗疫的中和抗体之一。2020年~2021年，JS016的海外研发及商业化相关技术许可及特许权，为君实生物带来了近30亿元的收入。
业内热议成功“捷径”
“近些年来，我国医药产业发展迅速，很多领域已经达到世界领先水平，尤其是在干细胞、免疫细胞、基因技术、再生医学、精准医疗等前沿领域发展突飞猛进、技术领先。” 海南博鳌医疗科技有限公司总经理邓之东对记者表示，国内创新药研发成果丰硕，具备了参与国际竞争的实力。但国产创新药出海仍然会面临很多困难，如出海时机选择、出海的具体市场、出海产品的差异化定位、海外临床试验、海外药品申报审批、国际化经营管理、国际市场竞争、质量成本控制、技术保密管理、政策法律风险等。
药企成功出海的第一步，是全面了解FDA的审评流程和审核重心。邓之东称，中美新药审批在审评申报机制、审评原则、再评价机制等方面存在一些区别。例如，审评申报机制方面，FDA采用“直接申报、一级审评”机制，我国则采取“多次申报、二级审评”的审评机制；审评原则方面，FDA对于IND的技术要求比较宽松，实行“宽进严出”制，尤其临床II期之后淘汰率较高，而我国则采用“严进严出”制，退审主要集中在临床研究申请阶段。
“总结我们的经验，我认为，创新药企要实现成功出海，前瞻性的全球化战略和布局至关重要。” 百济神州相关负责人对记者表示，其中有两大要素值得重点关注：一是企业全球化的能力，尤其是能否根据国际标准，设计和执行高质量的多中心临床试验，从近期海外监管机构传达的一些信号来看，国际多中心临床试验的重要性被不断强调，已经成为新药出海必须要做的抉择；二是创新药能否“走出去”，最终取决于内部的科学和研发实力是否扎实，一方面是在药物发现阶段，能否开发出真正具备差异化的药物分子，另一方面是是否能通过内部团队的能力，更好地把控全球临床试验的质量、同时提高开发效率并且降低成本。
“需要尽早确立一个清晰的研发策略。如果企业的目标是做出能够成功走向国际的创新药，从早期药物研发阶段便要开始提前规划，为产品的全球化制定研发计划，包括分子筛选也要从靶点选择或差异化潜力进行评估等。”百济神州相关负责人介绍，整体上，全球化的团队构建和研发规划都非常重要，此外，还要充分了解各国法规要求、相关疾病特点和治疗现状等，制定临床方案和注册策略，并全面评估产品自身是否符合全球申报的要求，从而决定公司未来在全球的研发方案和布局。药政事务团队与药监机构的沟通交流在药物研发和注册申请中也起到了重要的作用，“通过沟通交流，药监机构会对药物研发的方向和策略提供指导，避免走弯路。”目前，百济神州已经建立了一支超过3300人的全球化研发团队，覆盖了中国、美国、欧洲、澳大利亚等数十个国家。
设计从一而终的策略，君实生物相关负责人也对记者表达了相同的观点：“本土创新药出海有两点很关键——第一点是‘新’，产品或者治疗方案有特色，是真正的新，能够满足未被满足的临床需求；第二点是‘早’，从产品立项的第一天就开始为出海做准备，贯穿临床前、临床、CMC、生产等环节。其中有很多事项都属于‘开弓没有回头箭’，后面很难再弥补。”
君实生物相关负责人还对记者称，对于本土企业来说，“出海”确实是不小的挑战，想要成功走向海外必须具备以下能力：一是手握全球患者需要的高质量创新产品；二是具备国际化的研发团队；三是拥有强大的外部合作伙伴支持；四是充分了解当地审评审批及医保政策；五是具备构建优质商业化模式的能力。“以上条件的满足其实是一个渐进的过程，需要一定的时间去积累经验，可以先从找到国际化合作伙伴开始，帮助企业适当加速进程。合作伙伴的规模是其次，重要的是是否合适。”他补充说。
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