早在1796年，英国医生爱德华⋅詹纳（Edward Jenne）就有了某种预感。当他周围成千上万的人死于天花病毒感染的巨大痛苦时，詹纳的眼睛盯在了当地挤奶女工萨拉⋅奈尔梅斯(Sarah Nelmes)那红润无暇的皮肤上。她的皮肤并没有出现三分之一天花患者几乎肯定会死的渗出物，除了她的双手，她正忙着给名为布罗索姆（Blossom）的奶牛挤奶。
当地人称这种难看的疾病为“牛痘”。不过，除了凹凸不平的疤痕之外，奈尔梅斯和其他挤奶女工们显然没有什么病症。对詹纳来说，这不是巧合。詹纳的行动仅仅是基于某些稀疏的观察，他决定从奈尔梅斯的脓液中提取少部分样本，并将其注射到名叫詹姆斯⋅菲普斯（James Phipps）的小男孩手臂中。
让每个人感到惊讶的是（包括詹纳在内），当詹纳用第二根针扎菲普斯的时候，他向其体内注射了大量天花病毒，但菲普斯仍然保持着健康。尽管困难重重，不过这种冒险的治疗方法还是使这个孩子获得了奇迹般的免疫力。这一革命性的(而且极其不道德的)实验将世界推入了被称为“疫苗接种”的时代，这个词的词源包含了对拉丁词vacca的敬意，它的意思是“奶牛”。天花成为第一个被人类医学正式征服的疾病。
美国国家自然历史博物馆的人类学馆长塞布丽娜⋅索尔茨（Sabrina Sholts）说:“根除天花表明，如果我们有适当的工具来对抗疾病，我们就能实现预期目标。但了解这种疾病也告诉我们，它造成了无数人死亡。我们也需要意识到，没有理由认为这种情况不会再次发生。”不仅天花(或者类似的疾病)有可能卷土重来，而且大多数人可能都不知道，这种革命性疫苗的起源也存在疑问。几十年来，科学家们始终认为“牛痘”的传说是真实的，但这些传闻实际上很可能是错误的。
到18世纪末，由天花病毒引起的天花疫情在全球造成恐怖，每年夺去数十万人的生命。这是一种古老的疾病，至少可以追溯到公元前三世纪。它不分贫富，不分男女老幼，任何人都可能被感染。所以，当詹纳的“疫苗”(实际上就是充满病毒的脓液)问世时，它就像病毒本身一样迅速传播开来。
到1813年，这种“疫苗”在欧洲、亚洲和美洲广泛普及。由于像天花这样的痘病毒最容易在动物之间传播，科学家们首先从受感染的家畜身上收集脓液，从而建立了新的疫苗储备。每次库存减少，科学家们就会聚集自然感染的新动物，并继续存储它们的分泌物。美国疾病控制和预防中心痘病毒、狂犬病分支负责人英格尔⋅达蒙（Inger Damon）说:“疫苗也在进化。它的传播方式（无论是在牛身上还是在兔子身上）也发生了变化，并将相关病毒变体引入其中。因此，大量病毒被用于各种疫苗中。”
1939年，利物浦大学研究员艾伦⋅沃特⋅唐尼（Allan Watt Downie）开始好奇天花疫苗究竟是如何随着时间发生变化的。如今，疫苗是精心制作出来的，而且大多数(包括许多现代版本的天花疫苗)都含有被严重削弱的传染性微生物或微小的不完整病原体，它们的数量仅是激活免疫系统的最低限度。这就避免了在人群中引起真正的感染或传播新疾病的可能性。但是早期的天花疫苗是基于一种完全能够引起疾病的病毒——尽管比天花病毒稍弱，但是仍会引发疾病。活跃的病毒仍然受制于进化的压力。
当唐尼将天花疫苗的病毒含量(直到今天仍被称为“牛痘病毒”)与直接从牛身上分离出来的牛痘病毒样本进行比较时，他惊讶地发现，它们之间存在巨大差异。尽管它们之间存在联系，但肯定不完全相同。不幸的是，这打开了一罐蠕虫。这两个样本的差异太大，以至于目前天花疫苗中的牛痘似乎极不可能是牛痘病毒的后代。这促使唐尼及其同事们开始思考一个令人不安的问题：在过去的150年里，他们到底给数百万人注射了什么？
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