PD-L1是目前临床上应用最广泛的肿瘤免疫治疗生物标志物之一。靶向PD-1/PD-L1免疫检查点具有广谱抗肿瘤效果，但并非所有患者都能响应抗PD-1/PD-L1免疫疗法，且部分患者在免疫治疗后发生获得性耐药。已有研究表明，PD-L1表达水平与肿瘤的免疫治疗抵抗性及不良预后密切相关，因此深入了解PD-L1的调节机制可能为癌症治疗提供新策略。
近期，四川大学研究团队在《Cell Chemical Biology》发表了题为“Genetically incorporated crosslinkers identify regulators of membrane protein PD-L1 in mammalian cells”的研究论文。研究人员利用遗传编码蛋白质光交联剂结合共价交联、串联变性纯化和蛋白质组学，在哺乳动物细胞HEK293T中引入非天然氨基酸Azi的膜蛋白PD-L1突变体，在生理条件下研究PD-L1-I247Azi的相互作用蛋白组，成功鉴定肿瘤细胞中高表达的PGRMC1为PD-L1互作蛋白。
研究人员通过shRNA敲低RKO细胞和MDA-MB-231细胞的PGRMC1发现，PD-L1表达水平降低，T细胞介导的杀伤力提高，但没有影响肿瘤细胞中蛋白MHC-I的表达。在PGRMC1敲低细胞中回补PGRMC1后，PD-L1蛋白表达水平恢复。以上结果证实，PGRMC1正调控癌症细胞中PD-L1的表达以减轻T细胞毒性。
同时，研究人员发现PGRMC1偏向与非糖基化PD-L1结合，随后证实在PGRMC1敲低细胞中，PD-L1泛素水平显著增加，而非糖基化PD-L1-N4Q与GSK3β的相互作用增强，GSK3β的下游调控蛋白β-TrCP与PD-L1-N4Q的相互作用增强。以上结果表明，PGRMC1通过调节GSK3β通路介导PD-L1降解。
综上所述，该研究利用遗传密码子拓展技术捕捉到PD-L1-I247Azi相互作用蛋白组，阐释了PGRMC1通过GSK3β-β-TrCP调控PD-L1表达，进而影响肿瘤细胞与PD-1的结合能力和T细胞介导的免疫逃逸机制，为临床靶向PD-1/PD-L1免疫检查点联合其他药物治疗癌症患者提供了新思路。
注：此研究成果摘自《Cell Chemical Biology》，文章内容不代表本网站观点和立场，仅供参考。
