习近平总书记强调，科技攻关要坚持问题导向，奔着最紧急、最紧迫的问题去，要加快突破一批药品、医疗器械、医用设备、疫苗等领域关键核心技术。山东省科学院菏泽分院紧紧围绕生物医药产业前沿技术，瞄准医药中间体生产技术困境，与晨晖环保科技有限公司联合技术攻关，创新绿色清洁生产技术，首次实现了关键医药中间体频哪酮绿色清洁生产，填补我国在该领域的技术空白。
关键医药中间体
药物研发和制造中的“芯片”
医药中间体是在制药过程中用来合成药物的化学物质，它们在药物研发和制造中发挥着至关重要的作用，被称为“药品芯片”。医药中间体的质量和纯度直接影响最终药物的质量和疗效，中间体的质量要求和品控是制药过程中的关键因素。频哪酮是重要的关键医药中间体，广泛应用于抗艾滋病毒新药阿扎那韦、抗癌新药达拉非尼、抗癫痫新药司替戊醇等16种新药的生产，年市场规模200亿元，且每年有近30%的增长，市场需求巨大，其高品质产品长期被国外垄断。
图1 频哪酮用途
打破国外垄断
革新关键医药中间体生产技术
国外主要采用高性能贵金属催化剂催化生产高品质频哪酮，产品被美国杜邦等国外公司垄断，并长期对我国进行技术封锁。国内由于催化新材料和高效催化反应技术落后，生产大多采用无催化方式生产，纯度低、杂质多，无法满足医药领域的需求，亟需对频哪酮现有生产技术进行革新和升级。
技术攻关团队创新开发出新型高效复合镧系催化剂，采用“一锅法”的生产方式，将加成、成环、开环、重排4步反应缩短为2步，减少了反应流程，产品生产率由65%提高到83%，产品纯度由97%提高至99.5%以上，首次实现了频哪酮工业级废酸的40次循环利用，废酸减少80%，成本降低了34%，得到具有更高产率、更高纯度、更少废酸、更具成本优势的频哪酮产品，各项指标均优于进口产品，成功打破国外垄断，突破国外技术封锁，实现进口替代。
图2 创新催化技术 打破国外垄断
图3 产品关键指标国内外对比
重塑行业标准
助力高端医药中间体行业发展
该成果相关技术已申报PCT国际专利1项，授权国家发明专利4项，授权荷兰专利2项，授权实用新型专利4项，先后荣获“创客中国”生物医药中小企业创新创业大赛全国企业组二等奖、中国国际“互联网+”创新创业大赛金奖。
该项目成功在晨晖环保科技有限公司等企业应用于生产，年新增销售收入超过16亿元，新增利税3亿元，解决就业岗位200余人，国内市场占有率迅速攀升到40%以上，年减少废酸排放48000余吨，取得了良好的经济和社会效益。频哪酮创新清洁生产技术的突破，在行业内具有重大示范作用，将有力推动我国高端医药中间体行业绿色低碳高质量发展。
图4 频哪酮生产制造示范
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