2000余支艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（齐倍安®）近日由专业冷链车从山东发车，运往全国600多个药店、医院。艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（齐倍安®），是我省自主研发的重磅1类新药。
抗体药物因其“靶向特异、疗效好、安全性高”的优势，成为继手术、放疗和化疗之后的第四代肿瘤治疗方法之一，也是全球医药研发的焦点。我省经过持续的科技创新，实现了国产组合抗体药物从“无”到“有”的重大突破。就在前不久，山东省政府发布《关于2023年度山东省科学技术奖励的决定》，“抗体类药物关键技术突破及重要产品的产业化”项目，荣获2023年度山东省科学技术进步奖一等奖。
研究员运用高效液相色谱仪进行产品质量分析工作
7年技术攻关，全球首创艾托组合抗体 宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全球恶性肿瘤第三位；在中国的癌症流行病学数据发现，中国每年宫颈癌新发病例约为10万，死亡约为3万。对于一线标准治疗失败的患者，现有治疗手段的效果都不甚满意。本次获批的宫颈癌适应症为艾帕洛利托沃瑞利单抗首个开展、申报的适应症。
10月10日上午，1类新药（齐倍安®）首批发车
艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液的最大创新点，是全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体（艾托组合抗体），由IgG4型PD-1抗体和IgG1型CTLA-4抗体按照特定的比例组成。“这相当于在一个细胞内培养了两种活性成分的抗体，可以协同发挥作用” 齐鲁制药集团生物技术开发研究院执行院长安振明介绍，“就像两支军队‘协同作战’，他们俩各有各自的特点，同时又根据实际应用场景，也就是‘战场’的实际情况，能够在军力上做合适的配比，来达到最好的协同效果。” 艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（齐倍安®），从立项到研发，再到临床、获批，历时7年时间。作为一个完全创新的技术平台上开发的创新药，帕洛利托沃瑞利单抗注射液的开发研究过程中存在诸多挑战。组合抗体产品对药学研究有更高的要求，PD-1抗体联合CTLA-4抗体的双免疫治疗已批准用于多种晚期实体瘤的治疗，然而，双免疫治疗产生的毒性明显增加，亟需开发高效低毒的双免疫治疗手段以满足临床需求。对此，研发团队成功开发创新了组合抗体MabPair技术平台，艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液就是MabPair平台孕育的成果。 与常规双特异性抗体平台相比，MabPair组合抗体平台开发的药物在结构上更接近天然抗体，成药性高，稳定性好；与传统的抗体联合治疗相比，有助于提升临床疗效和给药便利性。 十年磨一剑打破垄断，极大降低患者用药负担 技术的每一次突破，都是对生命奥秘的一次深刻解读，也是对人类健康的一次有力守护。2019年12月，中国首款贝伐珠单抗生物类似药（安可达®）正式获批上市，并享有原研药贝伐珠单抗在中国获批的所有适应症。这是中国第一个贝伐珠单抗生物类似药，用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌患者的治疗。 据悉，生物类抗体药物是一种高效、靶向精准治疗药物。但我国生物类似药研究起步晚于欧美，多种高端生物类抗体药物生产技术掌握在欧美大药厂手中，价格极其高昂。以贝伐珠单抗生物类似药（安可达®）为例，这一产品是由一家国外制药公司最早研发，被广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌、脑癌、宫颈癌、子宫癌等多种恶性肿瘤，与传统化疗相比，能够显著延长患者的生存时间。但此前，国内仅有进口药品上市，价格高昂，结直肠癌患者每周期药物治疗费用约为2万元，非小细胞肺癌每周期的治疗费用为5-6万元，年治疗费用在20-80万不等，给家庭和社会带来沉重负担。 贝伐珠单抗生物类似药安可达®立项开发，十年磨一剑，充分证实了安可达®与原研药贝伐珠单抗在结构、质量、疗效、安全性、免疫原性等方面的一致性，符合我国生物类似药上市要求，并于2019年12月正式上市。安可达®的上市，打破了国外医药巨头对该产品的垄断，也使产品每瓶单价从5000多元降至1000多元，降幅达到70%，极大降低了国人的用药负担。
研究员正在观测单细胞光导仪细胞株筛选实时情况
突破多项关键技术，建立国内领先的生物大分子药物临床研究平台 “抗体类药物关键技术突破及重要产品的产业化”项目立项十几年来，科研团队突破了多项关键技术。其中，突破了药物分子正确组装、高表达细胞株构建与高通量筛选关键技术，将稳定高产细胞株开发周期由8个月缩短至3.5个月；突破了细胞培养基开发核心技术，可针对不同细胞株进行个性化培养基开发，实现了进口细胞培养基的优质国产替代，成本降低幅度不低于70%，保证了供应链的安全；突破了哺乳动物细胞大规模培养关键技术。 此外，科研团队还突破了抗体药物临床方案设计难题，独创性地设计了国内首个贝伐珠单抗类似药的临床研究方案，建立了国内领先的生物大分子药物临床研究平台。 研发团队在生物药领域的研究水平也达到国内领先且与国际领先水平同步，不仅实现了重磅进口抗体药物的优质国产替代，更解决了临床用药可及性，和老百姓用药难及用药贵的问题，同时辐射带动了山东省抗体药物行业的快速发展。
工艺研究人员正在利用500L发酵罐进行中试工艺放大试验
如今，基于抗体类药物关键技术生产的贝伐珠单抗（安可达®）已上市应用接近5年，累计200多万肿瘤患者使用，广泛用于非小细胞肺癌、肠癌、肾癌、脑癌、宫颈癌等。安可达®应用范围覆盖全国3500多家医疗机构，连续两年国内市场占有率第一，实现了重磅进口药物的优质国产替代。“今年，我们正在努力推动安可达®的国际注册相关工作。”齐鲁制药集团生物技术开发研究院副院长孙丽霞说。 据介绍，基于该抗体技术平台生产的地舒单抗、阿柏西普、曲妥珠单抗、依那西普在2023年底至2024年6月已成功上市批准，并已应用于骨质疏松症、骨巨细胞癌、眼底黄斑变性、乳腺癌、类风湿关节炎等领域。这些药物的上市极大满足了人民临床用药需求，从价格和市场上打破了进口品的垄断。
雷珠单抗注射液出口欧洲
2024年1月15日，齐鲁制药雷珠单抗注射液获得欧洲药品管理局（EMA）上市批准，4月17日，该产品首批发货仪式举行，运往英国、德国、法国、西班牙和波兰市场，成为首个“出海”的国产眼科生物制剂。此外，还有多个生物药正在开展国际注册。8月19日，雷珠单抗注射液（安卓明®)获得国家药品监督管理局上市批准，成为国内首个成功获批的雷珠单抗生物类似药。 而研发人员的目标是让中国人的“药瓶子”紧紧攥在自己手里。“我们将持续打造更多强竞争力的差异化产品管线，以科技创新驱动企业高质量发展，源源不断地为患者提供优质国产好药，为健康中国建设持续贡献力量。”孙丽霞表示。随着科技的不断进步和产业的持续发展，抗体类药物将在更多领域发挥重要作用，为人类健康事业贡献更多的力量与智慧。
