肥胖已成为全世界范围的流行病。肥胖的发病率不断增长，并且被认为是癌症等慢性病和死亡率升高的主要危险因素。大量研究表明肥胖与心血管疾病关系密切，特别是冠心病、心衰和房颤。肥胖也与心肌肥厚、心室功能障碍和舒张顺应性降低的发生发展有关。目前针对肥胖性心肌病缺乏有效的药物治疗手段，寻找有针对性的防治靶点一直是医学界关注的重要课题。
线粒体自噬蛋白FUNDC1是一种调控线粒体自噬的关键受体，既往研究表明FUNDC1是线粒体质量控制的关键线粒体膜蛋白。其功能改变与多种心血管疾病（心肌梗死、缺血性心肌病）密切相关。近日，复旦大学中山医院张英梅教授、任骏教授团队在Science Advances发表了题为“FUNDC1 Interacts with FBXL2 to Govern Mitochondrial Integrity and Cardiac Function through an IP3R3-Dependent Manner in Obesity”的研究，报道了线粒体自噬蛋白FUNDC1在调节肥胖性心肌病的新机制，并为肥胖性心肌病的干预提供了新的潜在分子靶标。
在该项研究中，研究人员发现了线粒体蛋白FUNDC1与人SCF泛素连接酶复合体的受体亚基FBXL2之间存在相互作用，且这两种蛋白的相互作用通过进一步调节IP3R3受体的降解对线粒体钙稳态起到调控作用。该团队构建FUNDC1基因敲除小鼠，发现FUNDC1的缺失加剧了高脂饮食引起的心肌重塑、心肌功能下降、线粒体异常和细胞死亡，同时IP3R3水平升高、心肌细胞内钙超载。通过质谱分析和免疫共沉淀，进一步揭示了FUNDC1和FBXL2通过FBXL2的F-box结构域相互作用。激活或过表达FBXL2或抑制IP3R3可以缓解脂毒性诱导的心脏损害，但破坏FBXL2定位则加重这种心肌损伤。同时，FUNDC1缺失促进了棕榈酸诱导的FBXL2的降解但减少了IP3R3降解，从而对维持线粒体钙稳态和保护心脏功能方面起至关重要的作用。
该研究首次描述了FUNDC1与肥胖型心肌病的关系，并确定FUNDC1及其互作蛋白FBXL2可作为肥胖型心肌病的防治靶点，为肥胖型心肌病的相关药物开发提供了重要科学思路。该研究表明组织特异性地调控FBXL2通路，是下一步糖脂代谢紊乱心血管疾病药物开发的重要方向，能够提高肥胖人群心血管疾病患者的健康效益。
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