枸杞作为传统的药食同源植物，含有丰富的果胶多糖。枸杞果胶多糖是重要的生物活性成分，具有抗氧化、免疫调节、抗衰老等功效。尽管枸杞在健康领域应用较多，但对枸杞的遗传图谱、枸杞活性成份枸杞果胶多糖（LBPPs）的合成过程和调控机制知之甚少。这在很大程度上制约了枸杞的分子育种发展与推广。近日，中国科学院研究团队进行了相关探索。
研发适用于科学发现任务的人工智能算法如功能蛋白质设计是重要的研究方向。在药物发现和生物医疗领域，设计与小分子结合的功能蛋白质具有积极意义。而基于能量优化和模板匹配的传统方法计算速度慢、成功率低。基于深度学习的模型存在分子-蛋白质复杂相互作用建模难、序列-结构依赖关系学习难等问题。因此，亟待发展高效、高成功率且能够准确反映物理化学规律的蛋白质口袋生成算法。对此，中国科学技术大学研究团队联合哈佛大学医学院研究团队取得突破性进展。
基于国际科技创新中心网络服务平台科创热榜每日榜单形成的一周科技记忆，我们推出《一周前沿科技盘点》专栏。今天，为大家带来第121期。
1、《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》丨破解枸杞长寿密码：果胶多糖合成全路径揭示
枸杞中果胶多糖合成和糖转运示意图
枸杞作为传统的药食同源植物，含有丰富的果胶多糖。枸杞果胶多糖（LBPPs）是重要的生物活性成分，具有抗氧化、免疫调节、抗衰老等功效。尽管枸杞在健康领域应用较多，但对枸杞的遗传图谱、枸杞活性成份LBPPs的合成过程和调控机制知之甚少。这在很大程度上制约了枸杞的分子育种发展与推广。
近日，中国科学院院士、生物物理研究所研究员陈润生研究组与研究员陈畅研究组基于三代测序技术、光学图谱技术、自研高效三维基因组捕获技术等方法，对枸杞进行de novo的基因组组装，突破枸杞基因组高杂合、高重复的瓶颈，获得枸杞高精度基因组图谱。在此基础上，研究解析了多糖活性酶基因库CAZymes在LBPPs合成中的核心作用，尤其是在枸杞果胶多糖骨架延伸、侧链合成和链修饰等方面的累积扩张。进一步，研究鉴定了一个关键鼠李糖糖基转移酶基因RRT3020。研究显示，RRT3020能够显著促进枸杞果胶多糖生成。同时，该研究解析了与枸杞果胶多糖代谢相关的长链非编码RNA，为剖析基因调控提供了新视角。该研究在枸杞中建立了全面的果胶多糖合成模型，揭示了从糖转运到多糖修饰的整个合成过程。该研究解析了枸杞基因组图谱及活性成分，揭示了LBPPs的完整生物合成途径，并鉴定了关键合成酶及糖代谢调控相关的RNA。
2、《Nature Machine Intelligence》丨智能生成蛋白质口袋，加速药物研发进程
左侧为薛定谔软件分析的蛋白质-小分子相互作用关系图；右侧是PocketGen两个注意力矩阵头的热图，与左侧相互关系成功对应。
研发适用于科学发现任务的人工智能算法如功能蛋白质设计是重要的研究方向。在药物发现和生物医疗领域，设计与小分子结合的功能蛋白质具有积极意义。而基于能量优化和模板匹配的传统方法计算速度慢、成功率低。基于深度学习的模型存在分子-蛋白质复杂相互作用建模难、序列-结构依赖关系学习难等问题。因此，亟待发展高效、高成功率且能够准确反映物理化学规律的蛋白质口袋生成算法。
近日，中国科学技术大学认知智能全国重点实验室教授刘淇指导的博士研究生张载熙，联合美国哈佛大学医学院教授Marinka Zitnik课题组在前期蛋白质口袋生成工作FAIR和PocketFlow的基础上，研发出PocketGen。PocketGen可以基于蛋白质框架和结合小分子生成蛋白质口袋序列和结构。
PocketGen主要由双层图Transformer编码器和蛋白质预训练语言模型组成。受蛋白质固有的层级结构启发，双层图Transformer编码器包括氨基酸层级编码器和原子层级编码器，学习不同细粒度的相互作用信息，更新氨基酸/原子表示和坐标。在蛋白质预训练语言模型中，PocketGen高效微调ESM2模型，辅助氨基酸序列预测。具体方法为PocketGen固定大部分模型层不变，仅微调部分适应层参数，计算序列-结构信息交叉注意力，增强序列-结构一致性。实验显示，PocketGen模型亲和力和结构合理性等指标超过传统方法，在计算效率方面亦有大幅提高。
进一步，该研究在芬太尼和艾必克等小分子结合蛋白质口袋设计任务中进行验证，并与生成模型RFDiffusion、RFDiffusionAA等比较，验证了PocketGen的有效性。同时，研究将PocketGen产生的注意力矩阵与基于第一性原理和力场模拟分析软件得到的结果进行对比展示，发现基于深度学习的PocketGen具有较好可解释性。
上述成果推进了深度生成模型用于功能蛋白质设计，为进一步剖析蛋白质设计规律并开展生物实验验证奠定了基础，展现了人工智能方法在解决药物研发和生物工程领域重要科学问题方面的优势。
3、《Science Advances》丨从微观到宏观，离电器件推动神经信号监测革命
L/L UIs用于啮齿动物活体脑内氯离子的动态追踪
抑制性神经信号动态监测对于探讨大脑平衡机制具有重要意义，有望揭示神经抑制在神经网络调节、神经退行性疾病中的作用。由于抑制性神经信号较弱、复杂且与兴奋性信号交织在一起，实时监测抑制性神经信号是重要的技术挑战。神经抑制信号监测可以通过追踪参与神经抑制过程的Cl-等关键物质来实现。而Cl-在生理环境下为非电化学活性物质，较难发生基于电子转移的氧化还原反应，因此难以在生理环境下对其实现动态监测，限制了抑制性神经信号监测。
动态监测脑组织中的抑制性神经信号，有望推进阿尔兹海默症和癫痫症等神经退行性疾病的发病机理的研究及诊疗方案的确立。中国科学院过程工程研究所研究员白硕团队联合首都师范大学、北京大学、北京脑科学与类脑研究所等的科研人员在脑组织中构筑超微液/液界面，将设计的可识别Cl-的双硫脲离子载体修饰在界面处，并将填充有机凝胶的超微玻璃电极尖端植入，构筑出用于生理环境下监测Cl-的超微液/液界面离电器件。研究在生理环境下对非电化学活性的Cl-实现了高灵敏、抗干扰、可逆、实时的动态追踪。进一步，研究将L/L UIs精准植入到阿尔茨海默模型小鼠和癫痫模型大鼠的海马体、纹状体及皮层等特定脑区中，剖析不同脑区之间Cl-浓度的差异。通过在阿尔茨海默模型小鼠的活体脑内动态追踪Cl-，L/L UIs证明了在神经抑制过程中发挥重要作用的钾-氯-共转运体2对脑内的Cl-浓度具有调控作用。
动态监测神经性和抑制性信号有望揭示神经活动的调控机制，为神经疾病的早期诊断、个性化治疗及脑机接口技术提供关键依据。
4、《SCIENCE CHINA Physics, Mechanics & Astronomy》丨超越传统：新方法大幅降低引力波探测计算成本
EMRI示意图（左）；一年的空间引力波探测数据和EMRI波形（右）
自2015年首次探测到引力波以来，地面引力波探测器已探测到超过100例引力波事件。这些地面探测器的探测频段在几十到几百赫兹之间。为探索低频引力波源，科学界正积极筹备空间引力波探测计划。空间引力波探测的重要目标之一是极端质量比旋近系统。这类系统由一颗恒星级黑洞围绕中心的超大质量黑洞旋转而成。研究EMRIs系统，能够帮助科学家精确检验广义相对论，绘制超大质量黑洞周围的时空图，验证“无毛定理”，有望揭示超大质量黑洞的质量分布及其与宿主星系的共同演化历史。
而EMRI信号的探测和分析面临挑战。这类信号可持续数年之久，且特征复杂、强度微弱，需要大量的计算资源来生成高精度波形模板。传统的匹配滤波和贝叶斯参数估计方法需要海量的EMRI波形模板来覆盖多维参数空间且计算成本高昂。更棘手的是，EMRIs信号的精确建模困难，而传统方法依赖于模板的准确性。
针对上述挑战，中国科学院上海天文台和中国科学院大学等科研人员创新性地提出了基于深度学习的完整解决方案。在时频域进行信号分析时，团队设计的二层卷积神经网络展现出优异的探测性能。对信噪比50至100范围内的信号，在1%的误报率下可实现96.9%的真实探测率。为验证这一方法的普适性，科研人员进行模板依赖性测试。结果表明，即使注入与训练数据不同模型生成的信号，该方法仍可以保持稳定的探测性能。这表明，该方法对理论模型的依赖程度较低，并提升了实际探测的应用价值。
进一步，在探测到信号后，该团队采用UNet网络在噪声中提取EMRI信号，并通过神经网络实现关键参数的精确估计。超大质量黑洞的质量估计准确率达99%，自旋参数估计准确率达92%。同时，神经网络可以准确预测轨道初始偏心率等参数。这为未来的引力波数据分析提供了新思路。
5、《Nature》丨ZMQ-1问世，开启大分子催化新时代
ZMQ-1沸石分子筛的结构和iDPC-STEM图像
沸石分子筛是微孔结晶材料，在化工、能源、环保等领域应用广泛。传统沸石分子筛孔径尺寸通常小于1纳米，这一特性使沸石分子筛成为实现客体分子择型催化和吸附分离的关键，但这些微小的孔隙限制了沸石分子筛在处理更大尺寸大分子过程中的应用。开发出具有更大孔径尺寸的沸石分子筛是科学家的目标。
酸碱刻蚀等后处理方式可以将介孔或大孔引入沸石分子筛中，得到微孔、介孔和大孔复合的“多级孔”或“等级孔”分子筛材料。而这些后引入孔通常尺寸不均一，且对分子筛的结晶度、酸强度和结构稳定性产生削弱。前期，有研究通过引入表面活性剂或有机模板剂实现了含本征介孔的分子筛材料的合成，但这些材料均为非结晶组成或结构稳定性差，无法满足苛刻的实际工业生产条件要求。
近日，中国科学院青岛生物能源与过程研究所研究员Valentin Valtchev和副研究员卢鹏带领的研究团队设计并合成了双季磷阳离子作为结构导向剂，首次实现了本征介孔与微孔在原子层面的完美结合，成功制备出新型硅酸盐沸石分子筛ZMQ-1。通过国际合作，利用先进的显微和光谱技术解析了其复杂结构，发现ZMQ-1拥有独特的28元环三维孔道系统，尺寸达到介孔范畴（22.32×11.84Å）。该分子筛表现出优异的热稳定性和水热稳定性，丰富的中强B酸位点以及可调的硅铝比。实验表明，在重油催化裂化反应中，ZMQ-1分子筛对轻质燃料的选择性更高，副产物较少。
这一新型沸石分子筛的成功制备，为分子筛材料领域的发展提供了新的思路和方向。同时，新型沸石分子筛独特的介孔结构和稳定的化学性质有望在大尺寸分子催化转化和吸附分离工业应用中发挥重要作用。
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