湖南省科学技术杰出贡献奖获得者周宏灏院士——
揭开每个人基因背后的用药秘密
简介
周宏灏，男，1939年出生于长沙，中国工程院院士，中国医学科学院学部委员，中南大学湘雅医院终身教授，中南大学临床药理研究所所长、中南大学湘雅医学检验所所长，国家卫健委个体化医学检测培训基地负责人。多年来从事药物反应性种族与个体差异遗传机制与转化应用研究，是我国遗传药理学、药物基因组学和个体化医学的开拓者和奠基人。率先提出和推动“量体裁衣”个体化药物治疗，创建我国首个个体化用药咨询中心，开发首张个体化用药基因芯片，并推动我国个体化医学分子检测的规范化和标准化国家管理，先后获国家科技进步二等奖等国家级和省部级奖励20余项。在包括《新英格兰医学杂志》在内的国际SCI期刊上发表论文440余篇，出版中、英文专著和医院校教材10余部。
故事
从繁忙喧闹的长沙湘雅路，走进百年历史的湘雅医学院老院子，很快归于宁静。周宏灏院士的办公室，就在一栋不起眼的老楼里。
摆满整整一面墙的书，默默陪伴着主人。从当年的临床医生，到桃李满天下的师者、遗传药理学和药物基因组学的开拓者，书本的力量一直都在周宏灏心中。他开创的研究领域，更从著书立说走向了应用。越来越多的跟随者正在投身这场人类用药革命的研究，先测基因再用药的精准医疗模式正在惠及更多的患者。
站在办公室外露台的暖阳中，周宏灏对记者说：“1983年，我的脑子里就有了这个想法，30多年就做了个体化医疗这件事。最满意的成果是什么？还没有，在后面。”
为了搞清楚临床咨询时遇到的一个用药疑问，开创了遗传药理学研究，一篇论文改写了多国新药申报指南
出生在教育世家的周宏灏，上世纪50年代选择了学医。1983年，他在香港大学做访问学者时，每周有半天时间看高血压门诊。一个有趣的现象，吸引了他。
同样的病情、同样的药物，英国人所需的有效剂量是中国人的2倍甚至8倍之多。当时，对此的普遍解释是中国人的体重比英国人轻，因为“体重论”是已被国际医学界广泛认同的“真理”。
但周宏灏提出疑问：“体重差距不可能有2到8倍这么大啊！会不会有一个规律性的因素或者机制引起药物反应的种族差异呢？”他决定探索下去。
要证明自己的猜想，就得找到愿意接受观察的不同人种样本，拿出实验数据。
没想到，研究从香港做到了美国。“当时在香港的白种人样本太少，而到了美国，找到华人样本又很难。”回忆当年，周宏灏院士坦言艰辛。
他认准的事，再大的困难也不会放弃。在美国的范德比尔大学，周宏灏经过几年攻关，用数据证实了黄种人和白种人对药物代谢和敏感性均有显著差异，并最终系统阐明了药物反应种族差异的机制。这篇研究论文发表后，被国际同行誉为“药物反应种族差异的经典研究”和“遗传药理学领域的一个里程碑”。
“美国FDA首先修改了指南，规定新药临床试验和国外药品注册需要考虑种族因素，要求临床试验评价一定要有不同人种的样本。”周宏灏院士说，其他国家随后也修改了相关指南。
发现个体之间的用药差异，研制出有自主知识产权的世界上首张个体化用药基因芯片，开创了基因导向个体化用药新时代
1991年，周宏灏放弃国外优厚的条件，回到了湖南医科大学（现中南大学湘雅医学院），建成国内第一个临床药理研究所。
研究该往何处走？周宏灏又有了一个大胆的猜想。既然世界不同种族的人用药有差异，那么中国不同民族之间、不同个体之间用药会不会也有差异？
“我带着学生到全国各地调查，多次乘坐旧吉普车沿着悬崖峭壁在盘山公路上颠簸，走访苗、侗、土家族群众的寨子，采集他们的血样、尿样。”周宏灏院士回忆。
就这样，历时20年，先后采集了4950人用药后样品，对汉、侗、苗、白和傣等5个民族的药物代谢酶活性和基因分布频率进行了系统的遗传学研究，还进一步研究了遗传变异和环境因素的相互作用对药物代谢的影响。
“研究结果确证了我们的想法。在排除了年龄、不同种族间的药物代谢差异后，我们发现在同一种族内的个体间差异更为重要和显著，在用药的跨度上更大。做多了就找到了规律性。根据基因-剂量效应，大体上知道剂量高低水平，并开始根据遗传来调整用药。”周宏灏院士感慨，灵感还是来源于科学的思路和实践。
“同样一杯酒，三个人喝。有的醉了，有的喝得刚刚好，有的没喝够。差别背后是三人体内代谢酒精的酶的数量不一样，根本的原因是基因有差异。”周宏灏院士深入浅出地解说道，每个人用药时的安全性和疗效有差异，背后的根源也是基因。
2005年，世界上首张个体化用药基因芯片在周宏灏的实验室问世。它可以直接检测药物代谢酶和受体的基因变异。只要在用药之前找到这些有意义的基因变异，就可以根据检测的结果来调整用药剂量，或者选择所用药物。很快，国内首家基于药物相关基因用药的个体化用药咨询指导中心，在湘雅三医院建成。
“我喜欢做有挑战的事。科研很难，一辈子能做成一件事不容易，再大的困难也要做。”
开创性的工作，遇到的沟沟坎坎往往更多。
“研究之初，我专攻的是遗传药理学，别人问我做这个有什么用呢？我说为了以后个体化用药，但当时却不知具体应如何操作。”周宏灏院士回顾探索路上的困难说，后来搞个体化用药基因芯片，全世界都没有的，国家也没有相关指南，又一步步推动着国家完善了管理。
“我喜欢做有挑战的事。科研很难，一辈子能做成一件事不容易，再大的困难也要做。”周宏灏院士主动向记者分享他的体会，“就怕这里搞下那里搞下，什么都搞不成。困难什么时候都有，努力去克服就好。”
前几年，周宏灏院士的一项“个体化医学基因检测技术”成果转让成功，7件发明专利和40项应用技术共获技术转让费2.2亿元。
“我最欣慰的是，开创的个体化精准医疗理念、模式已经被越来越多的人接受，并深入到医疗过程的很多环节，像肿瘤的靶向治疗，现在一些县级医院也可以做基因检测了。”周宏灏院士还透露，他的团队正在挑战更复杂的研究，也就是在基因变异这项单个因子的基础上综合考虑年龄、性别、合并疾病等多个因子对药物安全性和有效性的影响，进一步提高个体化医疗的精准度。
教了40多年书的周宏灏，很喜欢和学生们在一起。
一次课题组会上，有学生抱怨数据分析困难，想将结果中一组偏离较大的数据舍弃。看到这一幕，周宏灏立即找出自己曾经的研究课题结果展示给大家。正当所有人都一头雾水时，他缓缓说道：“我能找到新的基因突变位点，就是因为当年没有放弃分析和研究那个偏离值最大的数据。”
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