近日，哈佛医学院科研人员在Science杂志上发表了题为“Structures and gating mechanism of human TRPM2”的文章。他们利用冷冻电镜技术，对3种不同结合态的TRPM2蛋白进行了结构解析，进而阐明了TRPM2离子通道的激活机制，为进一步了解其他TRP通道的激活机制提供理论基础。
TRPM2，即瞬时受体电位M2通道，是Ca2+透过的非选择性阳离子通道，该通道介导人的多种生理病理过程，包括炎症反应和神经退行性疾病等。之前的研究表明，TRPM2通道由ADPR（腺苷二磷酸核糖）和Ca2+共同激活，但具体机制仍不明确。
研究人员为了阐明人TRPM2的激活机制，解析了不同状态下的人TRPM2的蛋白结构。通过优化蛋白表达及纯化过程，利用人HEK293F细胞获得了同源重组的TRPM2蛋白。利用冷冻电镜技术分别解析了3种结合态的TRPM2蛋白，包括：非结合态的TRPM2、与ADPR结合态的TRPM2、与ADPR和Ca2+共结合态的TRPM2，分辨率分别为3.6Å、6.1Å和6.4Å。
研究发现TRPM2是一种具有三层结构的四聚体蛋白，与TRPM家族中其他蛋白的结构相似。底层由C端的NUDT9H结构域，N端的MHR1/2和MHR3结构域，以及极端螺旋组成；中间层由MHR4结构域和蛋白螺旋组成；顶层由S1至S6等6个跨膜螺旋、TRP螺旋及TRP H1结构域组成。非结合态TRPM2上的NUDT9H结构域可以感测ADPR，并且NUDT9H与MHR结构域之间具有广泛的相互作用。在结合ADPR后，NUDT9H和MHR1/2结构域之间发生27°刚体转动，破坏了NUDT9H和MHR间的反式相互作用并且可以引导通道打开。ADPR和Ca2+与TRPM2结合后，使细胞质中的结构域发生15°转动，并伴随TRP螺旋倾斜和S6激活螺旋扭转，进而打开通道。上述发现阐明了TRPM2通道激活的分子机制（见下图）。
人TRPM2通道激活机制
此外，他们发现种间的TRPM2激活机制存在以下差异：（1）人TRPM2的ADPR结合位点位于NUDT9H结构域，而斑马鱼的结合位点位于MHR1/2结构域；人TRPM2对ADPR的亲和力远高于斑马鱼中的情况；虽然人MHR1/2结构域中对应斑马鱼ADPR结合位点的氨基酸序列发生突变，但并不影响TRPM2通道的打开。（2）人NUDT9H结构域中存在起反式相互作用的P环结构，而斑马鱼中并无此结构。（3）人NUDT9H结构域结合ADPR并促进TRPM2通道打开，但不水解ADPR；而海葵的NUDT9H结构域能够水解ADPR，但无法使TRPM2通道打开。这些物种特异性反映了TRPM2和TRP蛋白超家族在进化过程中功能和作用机制的复杂性。（摘译自Science, Published: 21 December 2018）
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